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Sean J.Morrison教授:造血干细胞技术或可抑制肿瘤活动

2018年07月27日 13:42   来源:经济日报-中国经济网   

图为美国德州大学西南医学中心Sean J.Morrison教授作主题演讲。

  经济日报-中国经济网北京7月27日讯  由中国产学研合作促进会主办,赛尔集团等承办的“2018生物科技与转化医学国际高峰论坛”今日在京举办。

  美国德州大学西南医学中心Sean J.Morrison教授在论坛上作主题演讲表示,中国的干细胞研究特别是临床研究应用方面的发展迅速,有效地帮助医学界进一步为广大病人服务。他在演讲中介绍了实验室所做的一些成果,包括骨髓中血液和骨髓干细胞环节等,并发现通过干预干细胞可以自动进行造血干细胞功能调节,抑制肿瘤活动程度。他表示,希望未来能够通过再生医疗、再生医学来借鉴不同的细胞代谢机制,为病人造福。

  以下为演讲全文:

  首先非常感谢主办方对我的邀请,我非常喜欢到中国来,因为中国人非常热情好客,中国有着悠久的历史,因为当前在中国也是有大量的投资,是让人非常激动的。

  作为干细胞协会前主席,我想说,非常赞赏中国在干细胞研究方面所扮演领导性的角色,而且干细胞的研究在中国正如火如荼的发展,我们知道干细胞有巨大的潜力帮助我们开发出来一些新的治疗方法,帮助我们去应对一些疾病,包括像糖尿病等等。

  即使一些想法是基于非常健全科学的知识,当然有一些疗法没有办法见效,有些对病人造成影响,还有一些疗法需要我们进一步调整和优化,才能够真正起到作用,所有这一切需要做临床研究,因此在全球我们非常激动中国在测试干细胞疗法方面所起到的作用,包括临床研究的应用,让我们可以更好了解,到底哪些方法是奏效,哪些是不奏效的,可以帮助我们进一步为病人服务,我给大家介绍一下在我们实验室所做的一些成果,主要是了解骨髓中血液和骨髓干细胞环节,在我们研究当中发现,其实癌本身就是因为细胞不协调所产生的,尤其是细胞在组织当中开始以这种没有得到合理调节的方式,不断自我复制和生成从而形成像肿瘤等等情况。

  在我的实验室当中,我们所研究一个重点之一就是要了解一下,在骨髓尤其是成骨细胞微环境的调节,在骨髓当中有两类非常重要的细胞,造血干细胞和骨骼干细胞,这个细胞非常重要,帮助我们形成骨骼,而且保持骨骼的结构。他们是我们在实验室当中研究一个重点,研究兴趣所在就在于我们了解一下骨髓干细胞微环境的调节,这样可以更好优化细胞,而且更好去并病人生成造血细胞合成骨细胞。

  大家看一下这是骨髓结构,我刚才讲到了,骨髓当中主要有两类干细胞,一类是成血干细胞,一类是成骨干细胞。我们在骨髓干细胞,尤其是成血干细胞微环境是什么样的,因为成血干细胞在临床上得到普遍应用,通过培养去生成成血干细胞,要通过临床的方式获得成血干细胞,如果说我们可以真正去培养生成成血干细胞,而且可以去筛选出来一些相应的成血干细胞,这样可以帮助我们更好用到临床当中,所以,我们可以去在骨髓当中获取成血干细胞来了解成血干细胞的机制。

  我们的研究15年前就开始了,我们在干细胞当中植入了一些相应的生物标记,这也是我们第一次可以去存化干细胞,用我们的标识来表达,我们也可以通过这个标识知道干细胞位置所在,通过这个方法我们发现大部分干细胞像这样一样,就是在血管附近,尤其是豆状血管附近,我们发现他们的位置,他们主要是可以帮助维持以血管附近微观环境,比如说2005年的时候,我们研究的情况或者认知跟当前肯定是有所差别的。

  所以说由于不同的差别,我们觉得检测所有的模型,首先我们看到,对于有些基因对它进行一定的敲入,看一下这个基因CXCL12,我们进行了一定的研究,通过微环境的研究,可以知道在哪些环境中实现造血干细胞再生,通过这种研究我们看到哪些细胞是重要的要素,帮助在人体内实现造血干细胞的维护和再生,通过这些因素的研究,在骨髓里面,对于所有等位基因进行充分的分析,我们可以看到,通过排除法可以把某些细胞进行排除,有些细胞他们是比较能够促进这些造血干细胞再生,看到不同的细胞类型,在这张图当中有所列出,而且能够了解这些因素,这些因素能够促进造血干细胞的维护。

  所以,在这种环境下,可以看到哪些基因能够帮助我们来维护这些造血干细胞,看一下这张图,可以看到在底部是骨头、中间是骨髓、上面也是骨头,我们看到在绿色的部分按照环的结构呈现的,在这些环状里面,它有很多的血管,这些就是我们看到造血干细胞的存在。事实上它是血管周围细胞组成了这些环状的结构,能够帮助我们维护这些造血干细胞。我们利用了这种绿色的标记,把这些细胞进行过滤,最后我们看到这些细胞、以及内皮细胞,它的这种接受器以及间质细胞这种关系,这样把这些细胞进行控制,了解这些细胞的位置,我们看到CXCL12是我们要求维护造血干细胞的因素,它是能够帮助我们实现造血干细胞的再生。在这个部分我们看到还有很多造血干细胞,在CXCL12里面最大一部分因素就是血管周围细胞,还有这些间质细胞和基质细胞,这些内皮细胞,它也是和CXCL12有关,它的数量是比较大的,因此我们把所有不同的细胞类型进行分析,所有的细胞都会成为造血干细胞存在的微环境,包括之前所说CXCL12,在这里有很多的细胞类型。

  看蓝色的部分,人们认为在微环境当中,我们目前还没有找到它的活动环境,还无法证明这种微环境是造血干细胞存在必要环境,但是在底部的绿色我们看到从基因表达的角度来看,这些内皮细胞还有LEPR+基质细胞,他们是造血干细胞维护和微环境,基于这样的观察我们看到如果我们把内皮细胞以及Lepr+细胞这些scf去除的话,我们进行一种实验,基于之前所说的标记表达的方式,骨髓移植的方法研究小白鼠,我们看到造血干细胞,如果把内皮细胞以及Lepr+细胞里面这些造血干细胞要素去除的话,呈现出左边这张图,所以说,它要依赖于内皮细胞所产生的因素生成造血干细胞。

  另外,在这个领域之中,这些造血干细胞是非常罕见和稀有的,在2005年的时候出版一篇论文讲述细胞在微环境中找到造血干细胞,日本专家帮助我们分析在骨髓里面如何找到造血干细胞存在。它是比较少的一个部分了,造血干细胞含量非常之少,我们需要对这些骨髓进行成像了解具体干细胞位置在哪里,在这方面有很多的技术优势帮助我们找到造血干细胞的位置,我们看到这些骨头和骨髓在幻灯片的右边,这些骨头之间骨髓位置,利用这种成像技术,利用3D图像再构技术,可以找到骨髓里面造血干细胞位置在哪里,每一个独立造血干细胞位置以及周围邻居细胞在哪,这是具体的数据,右边黄色的区域就是我们标记出造血干细胞位置所在。

  进一步分析一下,这样一个短片,在播放短片之前,跟大家看一下白色的部分,这是骨头中间是骨髓,这些造血干细胞在短片里面是绿色的,而且是亮绿色的,也就是说这些微环境中的细胞它是红色的。

  ——视频播放——

  播放这样的一个短片,停止,我想告诉大家的就是,这个细胞看起来很像我们之前所说造血干细胞,基于我们标记技术,而且它非常典型,在过去时常有造血干细胞存在,看绿色的血管,事实上这些造血干细胞都是和这些豆状血管联系在一起,这样保证造血干细胞需要的氧分,事实上,可以找到不同类型造血干细胞,利用这种成像技术,它是和基因相关,所以说不同的细胞之间也是有相同的关系。

  我们来穿越骨髓找到每一个独立造血干细胞,对他们进行成像来分析这些造血干细胞和细胞的互动,能够利用这种成像技术找到一个非常高清晰度的工具来研究这些造血干细胞,它是如何被维护、被再生的。

  再回到刚才所说的骨髓,可以看到有这么多的造血干细胞,甚至有成千上万造血干细胞,我们也证实大部分的80%造血干细胞和豆状血管联系在一起,另外20%和其他类型血管存在一起。

  总结,我们想告诉大家这些信息,这些造血干细胞存在于这些周围微环境当中,这些细胞能够保证这些造血干细胞维护,关于这些骨骼干细胞在骨髓中有一些不同类型骨骼干细胞,通常会有一些新的骨头生长,这个过程当中也需要干细胞,如果体内不能够产生足够骨骼干细胞,你就会有骨骼方面的疾病,可以来分享一下,这些细胞和骨骼干细胞之间的关系,造血干细胞和骨骼干细胞关系是什么样子?通过这种Lepr+细胞的研究,我们发现在骨髓中CFU—F主要的来源,这些细胞仅仅有0.3%的存在于骨髓细胞当中,但是我们知道它形成了94%的纤维原细胞群,有时候人们在临床中就会使用这些纤维原细胞,把它放在培养皿当中进行观察,利用不同的微环境来进行培养。

  比较有趣一点,这些标记物它是目前所使用最佳标记物,通常也知道这些细胞都存在在这里,但是这些细胞身份以及细胞生理学特性不太了解,所以我们使用第一个标记物帮助我们更好了解这些细胞,了解细胞功能性。

  我们可以对这些细胞进行成像,进行光谱、质谱图的拍摄,帮助我们了解这些成骨细胞的作用,对它进行分析,找到两个月小白鼠进行分析,以及十个月小鼠进行分析,随着时间推移,14个月大的话,大部分变成为这些成骨的细胞,在细胞生长过程当中,有些细胞变成成骨细胞,有些细胞位成骨细胞提供维护所需要的因素,所以说比较有趣一点,人们都在寻找一种新的微环境能够帮助我们培养这些成骨细胞来形成新的骨头。这些细胞维护了承认干细胞的存在,大部分的细胞,比如说骨折是如何愈合的都是靠这些细胞,另外我们也要明白这些因素就是在成人骨髓当中,这些骨髓有很多的脂肪,尤其在成人生长过程当中,而且这些脂肪之中也会有一些干细胞的存在,有时候它会造成一种软骨,我们知道大部分软骨它是在生长过程当中出现的,因此这些软骨它不是说从这种Lepr+细胞里面出现,假如说有一些骨折,这些软骨找到骨折的地方弥补骨折的地方。

  最后,进行总结。这些Lepr+细胞它是维持我们血液中造血干细胞存在重要因素,而且能够帮助我们来实现成人骨骼的生长,尤其骨骼中骨折出现的时候,这些细胞弥补骨折,因此,在骨髓中也有一些未发现生长的因素,我们也需要不断的培养来了解这些成骨细胞成长机理,以及细胞的作用。可能在骨髓中,有些细胞它能够利用新的方式存在,可能有些干细胞是我们不了解的。

  我们在想那是不是有其他一些因子可以帮助我们去了解他们功能,是不是之前没有研究过,其实在这方面确实有一些细胞,就像关于微蛋白质的研究,我们把它叫做是一个(C型零激素超加组分泌性硫酸化糖)蛋白,这个命名不是从生物学的角度,名字本身没有办法了解生物学的功能,但是我现在给大家展示其实它是一个成骨生长因子,如果要形成成年的成骨,骨骼所需要的,它是有一系列Lepr+细胞子级,成骨细胞表达出来的,他们可以促成骨骼生长,首先去做Osteolectin了解到,把它放在一个小鼠当中看到,随着小鼠年龄增长,如果缺乏这一种因素的话,它的骨质流失会加速,如果我们进行量化的研究,你会发现,其实在两个月的时候,其实骨质流失的效果并不明显,但是如果时间更长的话效果更加明显。

  为什么我们需要使用它,能够保持骨骼结构呢?是因为它是我们成骨过程当中一部分,如果缺失的话,没有办法更好维持骨骼的结构。在这里也可以看到通过钙黄绿素进行双标,对于矿物质沉积率有所影响,包括对于肌酐有所影响。如果说我们重组骨钙素在体内培养的话,如果把它注入到小鼠当中,可以在一个月当中快速促成骨的生成。

  所以在这里可以看到,通过这一个过程,就像人,如果说他经过了卵巢切除术之后可以会引起骨质疏松症,像美国药监局批准了一种药,这种药可以去减缓骨质疏松症,这里是我们一般的骨,第二张图是一个月之后骨的情况,第三张图经过了一个月注射之后的情况,最后在一个月完成之后骨的情况,在这里看到,经过了卵巢切除术之后如果通过注射我们这一类成分,它可以促成骨的生长。

  我们觉得成骨生长因子Osteolectin可以成为我们治疗骨质疏松和骨质流失的方法。当然我们还需要进一步探究这里面原因。

  此外,还给大家介绍一下,其实我们对于干细胞代谢组学也是非常感兴趣,因为干细胞各不相同,他们的差异性也给我们带来研究重要挑战,我们可以评估干细胞有不同活动的表现,可以去使用,一般来说去了解干细胞的代谢组学的话,有大量的样板,上百万的细胞群,但是我们已经开发出来一种方法,这种方法可以帮助我们去对稀有细胞群进行代谢组学的研究,我们在一个较大的实验室当中完成这些方面研究,如果说我们可以对上百万的样本要求减少到对于一万个细胞的研究,它可以在一个单一实验室完成。我们可以了解一个正常组织干细胞是怎么样的,包括来自于不同部分干细胞的生物的功能是有所不同的,为了这样做,这里可以看到,做了一个净化系统,或者分离的系统,因为通过这种方式可以大家单一功能干细胞。在这样做的过程当中,我们只需要去找到有60个不同这种干细胞组,我们就不再需要那么多样本。

  其实,我们只是需要16种不同代谢标识来指示不同造血细胞类型,在这个过程当中,他们都会有自己独特生物标识,而且干细胞之间是有所不同的。在之前干细胞生物学研究当中,或许我们没有做细分的研究,再来看一下,如果说干细胞它有较高的维C含量的话,随着干细胞血液细胞差异性不断的变化,他们抗坏血酸的水平有所不同,这也展示了干细胞差异性所在。

  大家知道,对于大部分哺乳动物来说,也包括了小鼠他们都是使用抗坏血酸来调控造血干细胞的功能。因为我们知道其实在这个净化过程当中,酶它通过这样一个变化的方式,它可以去失去维C,这可以说是开创性一步。我们知道为什么呢?VC在干细胞过程当中如此重要呢?因为在这里可以看到,抗坏血酸它在小鼠肺部合成的,如果所有小鼠他们都能够比较健康,他们的所摄取的食物VC水平有所不同,我们发现如果这个小鼠缺乏VC的话,他们抗坏血酸的含量会降低,我们可以看到,随着抗坏血酸水平不断减少,我们发现造血干细胞消耗频率增加了。所以如果说要获得干细胞性能的话,我们需要进行转入,需要有更多干细胞的活动,尤其是那些如果抗坏血酸含量比较低的话,消耗频率有所增加,我们可以通过它来了解肿瘤形成机制。

  因为,我们发现VC它其实可以帮助我们去抑制肿瘤的活动程度,当然简而言之,这个机理抗坏血酸它所起到的作用是什么呢?它主要和Tet2的功能息息相关,Tet2是一种限制体内功能辅因子,可以看到Tet2功能是什么呢?把5MCDNA进行转录,在干细胞当中可以明显看到如果说抗坏血酸水平比较低的话,转录过程和转录量有所下降。但是如果把抗坏血酸消除,从它的背景效应当中消除,你可以看到,你的Tet2的功能也被消除了,所以抗坏血酸其实控制了Tet2相应功能的水平,这其实对我们来说还是非常惊讶的,因为Tet2的功能,其实与抗坏血酸水平所控制的,因为Tet2其实是一种酶,负责调节造血干细胞的功能,并且抑制骨髓性白血病的发展,如果Tet2变异的话,可能会引发白血病,我们的模型就是把干细胞去除,马上就会推动Tet2活动,从而帮助我们抑制白血病的生成,这一个实验本身我们知道,如果说一个细胞是缺乏VC的话,如果把它转录到含有正常VC水平,如果说它转录不是很合适的话,就没有办法起到很好的效果。

  但是如果说干细胞可以自动取调节它的造血干细胞功能的话,如果缺乏VC的话,Tet2活跃性有所减少,这种方式直接通过干预干细胞可以去自动的来进行造血干细胞功能调节。

  通过这种方式,我刚才讲到了,如果说出现了抗坏血酸水平的降低,它到底是不是增加骨髓的增生呢?我们需要思考它的变异情况,我们得到了三种不同的血液细胞,把它转化成有着正常抗坏血酸水平的小鼠,有着较少抗坏血酸水平的小鼠,我们可以通过这样比较,会发现如果说把抗坏血酸去除的话,他们的表现是有所不同的。

  如果把老鼠变成了含有正常抗坏血酸水平的老鼠,它能够得到相应的Fit3的情况,否则的话会出现类似于白血病的状况,如果把细胞从一系列背景当中取出,如果出现变异的话会影响Tet2功能,像蓝色的线就是小鼠大概需要一年的时间经过变异才能够获得白血病。但是如果说,通过去减少抗坏血酸水平,小鼠用不到100天的时候就会生成白血病。

  可以看到,如果给老鼠喂含有高抗坏血酸食物的话,可以拯救老鼠,可以让它免予罹患白血病。你可以看到,对于造血干细胞来说,如果和其他细胞相比,它所含有VC含量更高。此外,我们要记得5%的人群他们抗坏血酸水平跟实验室当中老鼠含抗坏血酸水平是一致的,这是人群当中的概率,如果说是低于一般水平这些人群,他们罹患癌症的风险将会更高一些。刚才讲到了,对于罹患白血病的风险,如果说你们VC水平达到日常要求,你们罹患的风险也会更低一些。我们觉得这是非常重要的,尤其是在近年来,我们认识到了,有一部分人当他们年龄不断增加的话,当他们接受抗癌治疗的时候,他们干细胞可以帮助他们去生成一些身体部分,但是,我们知道,如果说干细胞不断的去累积到变异的话,当然也一些变异其实是有好处的。所以,我们与其说要让所有的干细胞他们同样的发挥作用来推动造血干细胞的话,其实,整个干细胞他们是在造血和造骨方面所起到的作用有所不同。

  所以人们也正在不断去探测这一点,因为我们知道他们罹患白血病概率有所不同,另外帮助我们更好了解其他跟衰老相关疾病成因,包括心血管类的疾病。如果大家失去了之前所说这种因素,必须要进行VC的补充,这样的话能够弥补之前的损失。我们也希望能够不断来监测人体内VC的含量,因为根据我们的预测,一大部分患者他们都是因为缺少VC导致了一些疾病,这些患者他们需要一定程度VC来补充之前所缺失的这些因素,尤其是我们之前所说抗坏血酸对于这些人体的影响,因为抗坏血酸盐含量比较低,它就会容易患癌症,另外我们对这些罕见细胞群进行了代谢(功率)的分析,现在我们看到在人体中有至少300多种不同类型的细胞代谢的方式,这些不同细胞代谢功能可以提前去进行分析,我很高兴我们在未来可以更好学习这些细胞代谢功能,以及代谢组学,我们希望能够通过再生医疗、再生医学来借鉴这些不同的细胞代谢机制。

  这是我演讲最后,在我实验室里面有很多专家,大家看到他们都为我的研究贡献了自己真知灼见,其中有两个比较出名的,最出名几位专家他们是决定要来到中国进行工作,Bo Zhou在中国科学院上海进行工作,尽管在美国可以找到工作,但是他们依然回到中国。Rui Yue是同济大学的教授,他发现了我们之前所说不同类型的化学物质对于人体的影响。

(责任编辑:刘潇潇)

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Sean J.Morrison教授:造血干细胞技术或可抑制肿瘤活动

2018-07-27 13:42 来源:经济日报-中国经济网
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