手机看中经经济日报微信中经网微信

王玉田教授:肽在治疗中风和帕金森上可发挥重要作用

2018年07月27日 14:52   来源:经济日报-中国经济网   

  经济日报-中国经济网北京7月27日讯  由中国产学研合作促进会主办,赛尔集团等承办的“2018生物科技与转化医学国际高峰论坛”今日在京举办。

  加拿大英国哥伦比亚大学神经内科王玉田教授在主题演讲中介绍了以肽为基础的转化医学技术,并表示肽在治疗中风和帕金森综合症方面将发挥重要的作用。

  以下为演讲全文:

  首先感谢主办方让我有机会分享我们实验室最新的研究。大部分的听众应该是中国人,我觉得讲中文比较少。对于英语的同事,我相信幻灯片都是英文的,所以你们可以更好地来看懂这些幻灯片。

  以胎为基础的转化医学技术。我们从细胞角度、从分子学角度来研究这些不同的蛋白质,前面两位专家都分析了自己的研究成果,我们需要了解这些不同的蛋白质的机理以及干预,我们在实验室做研究这是从分子水平上做研究,研究的目的是了解在分子水平上的作用。有了这个理解我们就到器官水平上,在器官水平上比如说大脑区域叫做海马,这个海马是与学习与记忆有关系,很多神经元构成神经网络,从这儿理解了之后这个分子机制要到网络这个结构上来替代水平上的机理。有的机理之后要回到证据上,布局到这个整体上发现一些现象的吗斯特,我们最后需要到动物上,证明我们实验室的过程是可行的。

  这些器官我们分析了这个距离,回到了这个动物细胞上去,可以检验我们在实验室得到的一些分析。这个动物模型不管是老鼠还是猴子等等各种模型,实验室的研究结果能否治疗,到一定治疗结果我们再向人上转化。Translationa,很难从老鼠到人的身上,为什么药这么贵,因为投入这么多药只有一个成功就很不错,花钱很多,但是失败比较多,很少能够产生真正的应用。

  我们实验室一直做最基本的研究,研究的过程中研究的机理我们要想实验室了解这个机理,我们必须产生一些interventions,我们希望我们这个还可以直接用到人,interventions不仅仅可以在实验室上可以用,还可以应用在人身上,所以产生的Translationa比较快。我们认为多肽是一个比较好的方法,可以直接从实验室到临床跨度。

  Interfernce,干扰性多肽。刚才托马斯以及Sean都说了,蛋白质想发生功能一般要放在蛋白质的复合体,不是一个游离的蛋白质,一般要发生interference,要研究它的结合部位我们要产生小的多肽,举这个例子从ProteinB来的,把这个片段做了一个药的方式,因为这是一个B和A结合的部位,一进去之后这个A结合了之后这个部位,就把A和B打断了。这样来调解蛋白质的位置。这个方法不是我们建立的,用了很长的时间。但是我们第一个是把这个应用向临床上过渡,主要讲这个例子是因为它是证明了多肽是可以成效的,而真正体现在人身上是比较有效的,所以可以尽快的Translationa。

  举一个例子:中风。大脑内有一些血管堵塞或者破裂了,导致输送大脑部位缺血,缺血之后神经元死亡。现在研究的机理很多,从Free Radical Release导致这个大脑死亡。什么是性病毒,当发生中风缺氧,缺氧大脑缺少能量,很多这个氨基酸。这产生了性病毒。

  有一个受体在细胞神经元表面受体,是一个通道叫做NMDARs,NMDAr是细胞九个氨基酸和PSD95结合,结合了之后再结合NDS,这样一旦发生了就导致了nNO,这导致细胞死亡。从TR2BA9C结合的部位,但是多肽不可以通过细胞膜,专门加上跨膜的系列。这个多肽怎么工作?通过跟Cell的竞争,没有导致这个大脑死亡。这是在多伦多大学合作,在2002年发表的。怎么样向人类Translational?我刚才说了,通过Translational,怎么样在动物上可以用,在人上也可以用,我们认为这个多肽在人上比较安全,所以准备向人跨步。以前实验室都是一个比较大的医药公司,大的医药公司按照他们的方式进行做临床试验,后来我们发现很多的实验都没有成功。没有成功的原因可能是动物模型不好,还有一种做临床设计实验的时候,这个实验不是太合理,所以说不能成功。我们想着自己来做,我们知道医药的特性,也知道应该注意的事项,所以说我们六个科学家在多伦多成立了一个公司,叫做No No inc,就是没有NO,不产生NO。这个中间的是CEO。从实验室到Phase1-Phase2-Phase3。这个氨基酸打入到体内就像吃了一个鸡蛋一样增加营养,很快可以降下来,这个氨基酸体内就要合成体内蛋白。这个Phase1一直上升的浓度远远超过有效的浓度,没有任何的问题。然后进行Phase2,Phase2和Phase1上不一样,是在病号上做实验,要看在这个病毒里面有没有安全性,还要看有没有疗效。我们这次实验98个病号,这个中风也是很难做的,我们知道中风这个关联症很大,有的是高血压、糖尿病以及其他的疾病。很快拿出一个这么小的病号有一个有效,我们的CEO一直做血管瘤,我们知道有一些部分人这个局部大脑供应还可以产生动态变膜,很有可能一下子造成血管出血,造成死亡。手术方法就通堵塞,用支架的方式进行干预。90%的病号都有并发性的小中风,用这一类的病号做Phase2,我们可以控制时间,每一个病号来到这儿做手术,先给他这个药,这个实验很快得到了结果,这个文章里面发了出来在纽约,这个实验结果表明确确实实在这么小的病号里面,你可以看出来用了药的继发性的中风也好,SRSS也好,不管是出血还是缺血。最后进入Phase3,我们叫做死亡中风,一般Phase3很难跨越,到了最后药物成功。

  回头来看临床设计,十几年中风的设计,神经保护药,可以看到没有一个成功的,所有都失败了。失败的原因是什么?有很多原因。其中一个原因我们认为给这个药的时间给的太晚了,发生中风以后一个是半个小时,半个小时之后这个黄金时间就没有了,从这个中风罩就消失了。就做这个实验,证明这个实验方式不对,以前临床设计不合理。为了给这个药,要是一个小时内给药,70%可以救回来,如果换上两个小时就减到了40%,四个小时基本上是救不过来了。临床设计上,以前的设计需要诊断,是输血还是缺血,前期这个医院进行诊断。进行这一套诊断原因超过了这个中风给药的时间。我们为了避免这个,要设想一个新的临床设计。

  怎么样保证30-60分钟给药。我们想把这个药给救护车的救护人员,救护人员一到的现场一看到怀疑是中风立即给药,原因是什么?原因我们认为中风很明确的通过说话嘴偏的很容易诊断,不需要针对医生上来,所以把这个药给他们,只要这个药是安全的就可以了。我们为了抢救必须是采用这种方法。

  我们认为这个药是安全的,而且不管是缺血还是输血都可以有效。这个药又是安全的,又是准确的。他们确实接受了这个方式,不需要确认中风就给药,差不多明年这个时间到了peptide。不仅仅作为这个实验室的Phase2,还可以做更多的方式。

  我们新设计的多肽方式,有很多的疾病是有一些Peptide造成的,AB又分Aβ以及APP,这些都是属于病脑方式,如果我们把这个层级降下来就有可能治疗的方式。这个方法怎么样设计?

  在座的不一定都是做生物科学的,首先是从DNA做了Translationa到了tarnlation到蛋白质,最终都是由蛋白质调整。以前怎么样调整这个蛋白质的高和低,是在DNA层级上我们可以做detic,我们还有mRNA,我们现在想的是跳过这些,这些很慢,而且很难传输过来,我们想在这个蛋白质层级直接调解。我们利用的方法借用细胞内本身有的这个Lysosomal的方式讲解,这个讲解都有一个membrane。通过这个lys-hsc70结合,我们就借这个设计了一个多肽,多肽有三个:

  1,保证这个多肽可以进到细胞。

  2,找到你的靶点。

  3,可以把它lysosome,这个中间可以找到Targstprotein然后可以进行Lysosome进行讲解,可以调整这个量,如果高可以降低。

  举个例子,Parkinsons Disease,这个运动的疾病,随着年老发病率越来越高。这个最终的成倍的机理是因为可以结合这个多晶体,最后杀死多巴神经,这是这个机理。目前治疗,这个多巴胺的治疗死亡,目前治疗只是用多巴胺。这个多巴胺的前期也根据这个治疗方法。但是首先多巴胺的前提需要有一个足够大的多巴胺新源转到这个多巴胺。随着这个疾病细胞死亡,慢慢这个药就无效的。现在都有针对治疗疾病的方式,这个简单地说一下目前了解的致病机理。很多疾病,像Compromined,整个机理导致了这个a-synuclein oligomers,如果用这个方法降低这个疾病的机理,这是在细胞上正在做的。细胞上多肽可以专门识别这个α。这个在动物上打针,一针24小时,这个体内可以降到一些,每天一针可以满足这个α量在20%左右。还有一个消除,我们可以直接在血液里面检测,把这个功能血液抽出来,给了多肽以后可以看到降没有降解,这是保护多巴新源。有了这个多肽以后,这个新源就保护了。

  这个方法不仅仅是我刚才所说的,只要能够找到一个识别你的靶点的蛋白质,几乎任何一个蛋白质,只不过是找到一个关键的介质蛋白。我们知道这个Huntigtin造成这个图形,我们设计多肽1,多肽2,都可以到这个上面。已经做了几个靶点都还比较有效。也有一些它的问题,多肽给量比较大。

  能不能用多肽的方法?我们已经发表的几年,设计多肽结合到这个mRNA上。Antisense有Nucleus的链,可以阻断这个Translationa,你给我一个mRNA可以按照这个设计有一个多肽。

  β-arrestin1,以前发表文章结合这两个可以有效阻断mRNA,我们设计多肽结合mRNA,首先证明用这个Peptide1证明是可以阻断mRNA,然后可以证明我们这个多肽结合β-arrestin1,不结合β-arrestin2,这个降解也是这样。如果是β-arrestin1表达了以后给了多肽,多肽可以有效的降解的表达。这个βArrestin不可以阻断这个β-arrestin2。

  比如说体内可以产生MicrRNA,这样就让这个体内的蛋白质量太低,也可以造成疾病。那么能否加强多肽,也是根据这个2结合MicroRNA,将列MicrRNA,我们可以把这个蛋白质的量的保护,不是降解而是提起来。

  这是我们几年前做的合作,在DN上。最近我们和华中科技大学周立长实验室合作,发现为什么产生这样的情况,是因为Aβ多了,可以降解多肽的量,这个量多了以后这个多肽层级增加了。这是我们2004年研究出来出来的。这是打在整体动物上,可以看到Sramleb的细胞区域模型,可以看到这个Scramble增加了。

  总结:Peptide-Based可以做Safe也可以做Clinically。另外多肽还可以做Lysoso al降解,也可以用这个mRNA,很多人在实验室里面有了这么长时间的研究。这都是武汉大学跟他们合作的。

  谢谢大家。

  

(责任编辑:刘潇潇)

精彩图片

王玉田教授:肽在治疗中风和帕金森上可发挥重要作用

2018-07-27 14:52 来源:经济日报-中国经济网
查看余下全文
盛通彩票 乐盈彩票平台 乐盈彩票 六合在线 六合在线 乐盈彩票官网 六合在线 亚洲彩票 盛通彩票登陆 六合在线