主持人(于勇):

  女士们、先生们,大家早上好。现在我宣布2018年生物科技与转化医学国际高峰论坛开幕。中国是以礼仪之邦,有外国嘉宾来到中国都要体现中国礼仪之邦的特点。
  论坛进行第一项日程,先介绍与会的嘉宾。首先介绍主办方的代表,中国产学研合作促进会执行副会长兼秘书长王建华先生。承办单位的代表,赛尔集团的总裁王泰华先生。
  按照先外后内的原则,先客后主的原则,先介绍与会的国外嘉宾。
  2013年诺贝尔生理学或医学奖获得者Thomas C. Südhof先生,他同时是美国科学院的院士,美国斯坦福大学的教授。Sean J. Morrison先生是基因儿科研究会的主席,美国德州大学西南医学中心教授。王玉田先生,是加拿大英国哥伦比亚大学神经内科教授,加拿大 皇家医学院士。Thomas先生和王玉田先生都是多国国家的院士。Marius是斯坦福大学干细胞生物学和再生医学研究所病理学教授。Richard Maas哈佛大学医学院遗传学教授。还有一位王睿先生是加拿大加拿大Laurentian大学科研副校长,他是下一位主持。加拿大Laurentini大学健康科学系教授吴凌云教授。
  张勤,全国政协常委,中国科协原党组副书记,国家知识产权局原副局长。
  石军,中国产学研合作促进会副会长,第十二届全国政协经济委员会副主任。
  李吉平,国家开发银行原副行长。
  丁玉全女士,中国合作产学研常务副秘书长。
  翟健先生,中国科学院经管局副局长。
  刘忠明先生,科学院经管局副局长。
  我还要特别介绍两位嘉宾,一位是刘蒙先生,还有广东的宋超先生,在这个地方孕育了承办单位赛尔生物作为特别代表来到这个会议上。
  漏掉了我的领导,第十二届全国政协委员,中国新闻工作者协会原常务副主席翟惠生,也是我们中国文化国际合作创新联盟的主席,我是副主席,他是我的领导。
  还有几位重要的外国嘉宾,菲律宾驻华大使罗马纳先生。红十字会国际联合会驻华代表横宇梅女士。孟加拉的商务参赞阿拉姆卡。还有王海峰女士,原卫生局保健局常务副局长,中国老年保监会副会长,现任中国女医师学会副会长。
  与会的嘉宾非常多,会议时间有限我就不一一介绍了。
  参加我们这次会议还有各个联盟的秘书长,就不一一介绍了,中国产业合作促进会是100多个联盟的大家庭,其中我们相关产业的联盟的秘书长都来与会,我讲来一并表示欢迎,这次会议引起了国内外媒体广泛关注,人民日报、经济日报、光明日报,中国经济网、人民网、腾讯、搜狐等等国家网站和大的商业网站没有一家缺席,全部到会。
  我代表会议主办方和承办方对上述代表和所有的嘉宾表示热烈的欢迎。咱们嘉宾介绍的这个环节结束。
  首先有请会议主办方中国产业合作促进会执行副会长兼秘书长王建华先生致辞,大家欢迎。
    [07-27 09:15]

王建华:

  尊敬的各位领导、各位嘉宾,尊敬的诺贝尔奖得主托马斯博士,首先我代表中国产学研合作促进会,对此次论坛的举办表示祝贺,同时,也热烈欢迎远道而来的国际专家和友人,特别是对这次承办单位赛尔生物集团,对会议成功举办所作出的努力和贡献表示衷心的感谢!
  中国产学研合作促进会是在中国政府高度关注之下成立的一个跨部门、跨区域,跨行业、跨学科、跨国界,把产、学、研、政、金、介包括商、媒、用互动合作资源整合型、高层协同创新服务平台。在促进会会长两院院士、全国人大常委会原副委员长路甬祥的领导之下,我们落实国家创新驱动发展战略,着力推进以企业为主体、市场为导向、产学研深度融合的技术创新体系建设,充分发挥了产学研与政府之间的桥梁以及纽带作用,在加强国际间的产学研用协同创新,助力一带一路建设方面积累了许多宝贵的经验,也有了一批成功的案例。像王泰华董事长的这个团队,这也是一个比较典型的案例。在诺贝尔奖得主的这个支持之下,在深圳建立了以诺贝奖为命名的研发中心,就是把我们诺贝尔奖的这些成果和技术能够落地,把这个转化为老百姓看得见摸得着的东西。今天,我们在北京饭店举办产学研一体深度融合,助力健康中国为主题的2018年生物科技与转化医学高峰论坛,就是围绕着大健康和健康中国战略实施的一次高层国际论坛,我们特邀诺贝尔奖得主美国托马斯博士做论坛的主席和主旨演讲嘉宾,还有国内外业界知名的专家学者和企业家,共同探讨干细胞的应用研究和未来发展的方向和趋势。这次会议将有很多新的观点,也有一些新的突破和好的案例,必定为中国生物科技转化医学领域的发展和研究提供更多契机。生物科技和转化医学是当今生物医学科研的前沿和热点,在世界范围内发展日新月异,成为最具有转化前景的研究领域之一,同时,在该领域国际竞争也日趋激烈,已经成为了衡量一个国家生命科学与医学发展水平的重要标志,中国产学研合作促进会作为一个跨界融合的创新平台,支持构建了160余家不同领域不同行业不同学科产业技术创新战略联盟。如心脑血管诊疗,疼痛康复,现代诊疗,转化医学与生物技术,泌尿生殖、人体修复、肿瘤微创、药用辅药的制剂,肛肠治疗、干细胞转化医学标准介入医学周围血管、肾脏病防治与大数据,人工智能与影象医学等40多个跨界融合与健康关联的创新联盟,通过产学研的深度融合推动跨领域跨行业协同创新,有力促进健康医学创新发展。医疗健康产业有着极大的市场机遇,同时,也存在着诸多的风险和挑战,国家对此十分重视,出台了《健康中国2030规划纲要》、《关于促进和规划健康医疗大数据应用发展的指导意见》、《关于促进医药产业健康发展的指导意见》等一系列的相关政策,我们这次会议是贯彻国家十三五规划,关于推进健康中国建设的一次重要会议,希望与会专家学者积极探讨交流,为我国的健康医学产业转型升级和国际间的交流合作,贡献良策。中国产学研合作促进会继续支持国际专题会议和产学研合作论坛和项目的对接,不断推进国际间的产学研合作与交流,预祝大会取得圆满成功!谢谢!  [07-27 09:29]

主持人(于勇):

  不好意思,刚才漏掉了几位重量级的嘉宾。吕建重先生,丝绸之路国际商会总商会的主席。钱钟明先生,中国复旦大学教授。还有一位是徐进先生,同济大学再生医学教授,干细胞工程转化医学中心副主任。大家一并欢迎!
  下一个致辞的是我们承办单位,赛尔生物总裁王泰华先生,大家欢迎。  [07-27 09:33]

王泰华:
尊敬的各位领导、各位来宾,各位朋友,大家早上好!
  我谨代表工作在干细胞领域的同仁向广大的干细胞领域各位科学家领导、来宾致以最崇高的敬意。正是因为也各界人士的关心干细胞事业,才能够有顺利的发展,同时,也是因为有你们的参与和支持,干细胞事业未来才会一片光明。干细胞作为一项高新科技,近20年来获得了突飞猛进的发展,给人类的健康以及医学事业带来了跨时代的变革。它推动着医疗、预防医学、保健等行业发生了颠覆性的革命,为人类的健康和生活带来了福音。赛尔集团是中国专业从事干细胞技术研究、临床研究以及干细胞研究生物高科技企业,我们经过了15年的临床应用,公司积累了近两万例的病例,到目前已拥有山东红十字会医院以及数十家三甲合作医院,这是我们在干细胞临床应用方面走在了应用前列,在此感谢与我们一起成长的各位合作伙伴和朋友们!
  以下,是我们自2003年到现在做的一些简要的汇报。这是九千例的干细胞临床分析,这个报告在2016年8月在英国第七次再生学研究上的主题发言已经对外公布了。另外,干细胞强大的再生修复的功能,它对人体内部器官、外到皮肤毛发等功能方面都有巨大提升和改变,在医学上称为抗衰老。2009年在青岛国际干细胞会议,至今积累了近5千例抗衰老的案例,最有效率达到了97%,这也是一个科学界的重大发现和人类的福音。预防医学作为人类发展和健康方面带来巨大变化,可以使人们远离疾病,健康长寿,快乐。同时还可以减少政府医疗财政支出,稳定社会,团结人民促进家庭和睦。今年以来,我国政府多次强调推进干细胞事业,这也体现了干细胞对整个社会的重要性。从我们的两毫升微生的技术上,我们顺势通过基因修饰的方式将全功能干细胞培养到单一功能干细胞也取得了令人振奋的成果,我们已经成功分泌胰岛素的干细胞以及神经干细胞,以及其他功能的干细胞,这在医学领域也是一个重要的突破。近年来每年都定期举行干细胞的精英医学论坛,今年的论坛我们邀请到了以托马斯教授为核心的科学家团队以及世界顶尖干细胞专家,分子生物专家,医学专家,药学专家,基因分析专家,还邀请到了科协的领导,以及媒体的朋友,大家欢聚一堂,交流最新的科技成果,展望未来的发展路线,探讨干细胞的标准和法规,力求为干细胞事业寻求一条科学快捷的发展之路。我们期待有更多的志同道合的朋友一起向着这个美好的目标共同努力。在此,感谢那些因时间未能到达现场,但是一直关注我们发来贺电的朋友,包括哈佛大学医学院的院长乔治先生,还有日本的干细胞专家,感谢你们对大会的支持,最后再次预祝本次大会圆满成功,感谢大家百忙中参加这个盛会,也祝在座的各位家人身体健康,万事如意,美丽快活活到150岁,谢谢大家。  [07-27 09:38]

主持人(于勇):

  第一个环节结束,主办单位和承办单位致词!
  按照中国会议的习惯,我们第二个层面请领导讲话,首先请出一个重磅的领导,全国政协常委,中国科协原党组副书记、副主席,国家知识产权局原副局长张勤先生。  [07-27 09:37]

张勤:

  各位上午好!
  欢迎大家来到今天的生物科技与转化医学国际高峰论坛,我觉得这个论坛是非常有意义的一个论坛,因为我们会共同讨论一下生物科技与转化医学方面的问题,这是一个非常重要科研领域。
  在座各位嘉宾大部分是中国嘉宾,以中文为母语,下面我会用中文发言。外国嘉宾如果不懂中文可以戴上耳机聆听翻译。
  非常感谢各位光临今天的盛会,人类的医学、健康是当今全世界各国都在关注的重大话题,对于中国而言也具有非常大的现实意义,中国基本解决了温饱问题之后,人们越来越多的关注健康问题。
  随着科技的发展,像刚才介绍干细胞的发展,能够让人类活到150岁甚至更长,不知道我们能不能等到这一天,我希望加快步伐,让在座诸位可以享受到科技带来的福祉。
  为了促进健康医学的发展,特别是促进医学科技的和其他各个领域科技进行跨界融合、交流,今天产学研促进会在这举办学术高层次的国际研讨会,我谨代表中国科协,不能代表政协,因为我只是其中一个委员而已。最好是代表我自己本人,因为我也是一个做科技研究的人,对这一次大会的召开表示热烈的祝贺,并预祝会议取得圆满成功!
  作为一名研究人员,也曾经从事过长期科技管理工作一个人员,我深知国际跨界交流对于促进科学研究的发展,对于促进科技成果转化为现实生产力、造福社会是非常重要的,需要各界共同努力。从我个人的科研和管理经验来讲,也有很深的体会。
  比如说我自己本人原来是学核工程,搞核电站,前不久还在担任国家环保部第三代反应堆,世界上首堆第三代反应堆装料专家考察组的组长。国家十个重大专项之一核电重大专项中期评估组的组长,大家知道核电也是对我们人类非常重要的一种技术,它可以减少二氧化碳排放,减少空气污染,带给我们蓝天白云,对我们人类健康也非常重要,当然它同时出了故障就会有放射性释放,危害人类的健康,所以说核安全就成为一个非常重要的领域。
  为了解决核安全的问题,除了的建造各种新型反应堆之外,还要对既有这些反应堆能够采用人工智能的技术,在异常情况出现的时候准确找到故障,能够采取有效的措施,避免日本福岛核事故发生,使核事业真正造福人类,我在做研究同时,发现故障诊断的技术可以用于人类看病,这些年我也转向了用我自己开发动态不确定因果图新的人工智能理论体系用于给人看病。
  我们知道医疗健康是中国目前正在追求一项非常光荣而重大的任务一项使命,“健康中国”怎么能够实现呢?不仅仅是住在北京、上海一线大城市的人有三甲医院专家给我们看病,能够享受到干细胞和各种生物、微创治疗的方案,我们更多是需要医疗公平,我们中国大约还有一半以上的人口生活在农村地区,中国还是一个发展中的国家,对于这样一些主要生活在县级以下地区的广大中国公民来讲,他们怎么能够得到高质量的医疗诊断服务呢?
  我们国家提出来进行分级诊疗治疗制度的改革,所谓分级诊疗就是16个字,基层首诊,双向转诊、急慢分治,上下联动。我们在全国各地建设各种医联体,建设第三方独立检测机构,不管是干细胞检测,影像学的检测各种化验,一般小的医院做不了的,我们可能在某一个地区由政府投资建设权威检测机构,再辅助我们全科医生来进行诊断,全科医生培养就成为一个非常重要的问题,这一次我出去考察了解到我们国家正在推行5+3,3+2的培养模式,所谓5就是五年本科全科学习,加上三年规范化培训,八年培养出一个全科医生,所谓3+2就是三年专科学习,再加上两年规范化培训,成为一个全科医生助理。我们希望这样培养出来的全科医生,能够到达我们农村地方,能够真正解决医疗公平问题。但是我们也看到,培养的医生真正能够到偏远地区、贫困地方工作是很难的,因为那边的待遇、条件都比较低,我们可不可以跨界用人工智能技术帮助这些基层医生,像三甲医院的医生一样做好基层首诊服务呢?这就是我自己和我的团队正在研究的问题。
  这只是从一个例子来说明整个跨界医学怎么样能够把研究和实际的应用紧密结合起来,这里面当然也离不开金融、社会其他各界支持,离不开做信息化科技人工智能技术和医学专家、临床专家深度合作。所以我认为,今天这样一个会议,是一个非常有意义的会议,我们希望跟国际同行、国内外专家一起从跨界角度进行深入探讨。
  最后预祝本次会议通过大家演讲,和会下的交流能够取得成功,谢谢大家!  [07-27 09:48]

主持人(于勇):

  副主席作为老科技工作者,老专家做一个精彩的演讲,其中涉及一个重要命题干细胞如何融合发展的问题。下面有请第十二届全国政协委员、中国新闻工作者协会原常务副主席翟惠生先生讲话。  [07-27 09:57]

翟惠生:

  各位朋友,这个会议在这样一个时间节点开,我觉得很有意义,也很惹眼。什么节点?最近出了假疫苗的事情,这个事情闹的沸沸扬扬,科学是干什么的?就是因为人的生存和发展当中遇到的问题,提出来需要解决,这就是科学。科学解决干什么去,还是回到生活当中为人服务,不从生活中回到生活中去,科学没有意义。当然有的是直接的,有的是间接的。
  其中医药是最直接的,现在干细胞在世界范围内也确实是很红火。这需要我们媒体界的朋友,就要有高度的敏感性和鉴别力,我们新闻有三句话,典型宣传、热点引导和舆论监督。我们应该选其优的、好的作为典型,告诉更多的老百姓让他们知道了科学道理,进而收益受惠。
  如果有问题,我们可以作为热点,我们引导告诉大家,什么是对的,什么是不对的,什么是真的,什么是假的,什么是好的,什么是劣的,如果出了问题我们应该用监督的武器批评抨击还社会一个公道,一个公正。
  我觉得我们新闻界在干细胞这个问题上,确实应该旗帜鲜明,辨别真伪,择其优,好好的宣传,择其劣,我们要真正的引导或者说揭露,这样使干细胞这个事业能够发展的更蓬勃,更健康,更正确,让健康的东西为人健康服好务,谢谢大家。  [07-27 10:00]

主持人(于勇):

  翟惠生主席言简意赅讲了重大的命题,为什么特别请到翟惠生主席。我主办了很多论坛,我主张一个观点,论坛没有媒体的关注是关起门来搞论坛,媒体是论坛的传播的渠道,翟惠生是中国媒体最大的头,给媒体界提出了要求,再一次感谢他。
  下一个环节,鉴于赛尔生物在干细胞事业中取得的成就,中国产学研促进会授予赛尔生物为中国产学研合作促进示范企业。下面有请第十二届全国政协经济委员会副主任、中国产学研合作促进会副会长石军先生,中国开发银行原副行长李吉平行长,上台为赛尔生物授旗、授牌,请赛尔生物王泰华先生上台。  [07-27 10:03]

主持人(于勇):
音乐会总有一个前奏,唱戏有一个过门,我现在扮演前奏和过门的角色,因为媒体我还算内行,干细胞我完完全全是门外汉,勉为其难把前一阶段的会议主持完,我现在交棒给合作伙伴,加拿大Laurentian大学科研副校长王睿先生主持本论坛研讨阶段,大家欢迎!  [07-27 10:05]

主持人(王睿):

  谢谢于勇先生,大家早上好,你们应该给我一定的回应。
  我们很荣幸、也很骄傲能来到这里,我想介绍下一位演讲嘉宾,2018年全球知名科学家他引领了干细胞的研究,他是2013年诺贝尔生理学医学奖获得者,他在美国斯坦福大学职教,在干细胞方面有一定的研究,下面和我一起欢迎2013年诺贝尔生理学医学奖获得者,Thomas C.Südhof教授上台。  [07-27 10:07]

Thomas C.Südhof:

  大家早上好。非常激动,我刚才聆听了几位领导的致辞以及演讲,而且他们也提到了我,事实上我感受到了他们的热情和盛情,我也感受到了中国的友好。在中国,人们都希望能够不断的发展,不断的推动科学的进步,尤其是推动中国的科学能够到达一个国际化的标准。我本人作为一个科学家有这种使命,我也希望能够看到我们所进行的这些研究能够给人们带来实实在在的福利,我今天要做的就是和大家一起来分享,我们所进行的一些最基本的研究和方法。能够把这些科学研究转化为具体的成果带给人民,给大家分享一下干细胞分化来源转化神经元的工具治疗这些疾病,我分享的可能会涉及到这些细节大家不一定感兴趣,但是我希望大家可以从我的演讲中获得一些益处,因为我要分享一些比较细节性的科学知识。
  我们要分享的这些最基本的信息就是人类的这些疾病仍然挑战着我们的生存,有时候不知道这些人类疾病根本性的问题,人们为什么会生病以及人们生病的时候需要科学以及这些基础生物医学的进步来治疗这些疾病。这是我要分享的一个最基本的信息,也是让大家相信生物医学的益处。如果我讲的跑题或者太细节希望大家可以提醒我,我希望大家能够同意我的观点,能够和我一起来研究这些不同的科学方式和科学方法。可能有一些基础科学的知识是非常有用的,因为我们希望大家能够了解人类的肌体体为什么会生病以及我们能够如何更好更加科学的治疗这些疾病。
  这样一个国际盛会背景下,关系到我们最前沿的科学技术研究,如何利用人类神经源获得不同的干细胞作为一种工具。我不会告诉大家我们要讲这些科学性、技术性的研究,我也不会分享太多技术性的细节。希望政府帮助我们推动这些科学研究,我今天只是单纯分享这些科学知识,希望大家喜欢这些科学的知识。
  首先是技术,我们目前所开发的这些技术,是跟赛尔集团及莫里森教授团队进行合作,进一步跟大家分享这些结果,我们如何利用这些最新前沿的技术更好利用人类肌体以及基于人类基因更好研究人类为什么患自闭症等疾病,最后在我演讲的最长的部分,会跟大家分享我们如何解读及干预治疗自闭症,老年痴呆症,及帕金森症等神经系统病变,如何利用IPS诱导多能干细胞解析人类患病机理。结合权威科学杂志研究结果,总结了我们本文的成果。之前研究表明,患者接受IPS诱导全能干细胞治疗后,对这些细胞进行科隆,IPS在不同的患者体内有很大的个体差异,我们希望分析不同患者体内的IPS细胞,让大家更好地理解IPS细胞以及利用IPS细胞治疗疾病的方法。我们首先要明白这些患者的基因背景、遗传背景,以便分析人类的这种基因为什么会发生突变,了解其变异的原因。通过多方的合作研究,我们开发出了一种能够让我们从非神经细胞诱导出神经元的方法,这样可以进一步加速加速获取神经元细胞。我们通常以纤维元细胞作为材料,利用大数量的神经纤维元细胞质取这些神经元细胞,通过科学不断发展我们可以看到所生产出来这些神经元细胞,大家可以看到这些幻灯片上显示的神经元细胞,他们通过非神经的细胞转分化实现,通过转化、分化我们可以利用转录最后实现神经细胞的获取,从非神经元细胞获取的神经元细胞功能强大,和人体原有的神经元细胞一模一样,有正常神经元的的特性,具备神经信号传递功能。我们希望利用神经元以外的原材料质取神经元细胞,也就是IPS细胞以及ES细胞,利用这种不同非神经元细胞质取神经元细胞,近些年也有很多此类的论文研究,即如何利用ES或者IPS细胞,利用单转录因子实现这些细胞的再生。从ES或者IPS细胞里面让它转化为成为神经元。然而,这些通过介质获取的神经元细胞不会是完美的,不会是成熟的,需要我们不断培养它,但是这个方法有个很大优势,你可以生产出大量的神经元,而且它的效率很高,可以在很短时间内生产出大量的神经元细胞。
  跟大家分享一些数据,这里显示突出传递基底的效率,利用三种不同细胞以及它的神经元细胞不同特性进行证明。神经元细胞特性首先突出传递,也就是说人脑这些神经元细胞信息如何传递,如何通过不同的信号来进行传递,信号有可能会被阻断,另外也需要这些神经元细胞作出信号的反应,与此同时,还要保证这些信息传递在短期内是具有一定的可塑性。基于这些目的,这些神经元细胞他们是正常的,在培养过程中他们这些神经元是很正常的,利用这样的技术我们可以在很短的时间内生产出大量的神经元细胞。
  下面跟大家介绍两个不同的项目。我们就是专门使用了这个方法,可以帮助我们更好地了解两种疾病,这两种疾病正是我们社会所面临非常重大的挑战,就是自闭症和老年痴呆症,我们目前还没有完全理解这两种疾病发病机理,但是我们已经取得了一些进步。首先与自闭症相关的变异,人类基因科学方面我们有了进一步的发展,有的基因序列有了了解,对人类基因有了更加深刻的了解。在过去我们对人类的基因并不是那么的熟悉,但是对于基因组序列的测试我们更好了解到人类基因,尤其是与神经精神疾病相关的基因,我们现在有了更深入的理解,尤其是包括有这个自闭症以及阿尔茨海默症以及这些分裂疾病等等。这些会出现影响病人沟通交流以及语言障碍和刻板的重复幸福,因为自闭症给我们带来了巨大的个人社会经济方面的负担,对于自闭症发病机理,对于自闭症个人理解的利用是非常有限的,我们会思考这个自闭症本身除了是疾病之外到底是由何发生的,我们需要进一步的加深对自闭症的理解。当前在这些方面取得重要有意义的进步在于。我们发现很多基因与自闭症相关的,这篇论文当中就展示出来了至少是有61个基因与自闭症息息相关,我们会思考到底是怎样的基因发生的突变,到底哪里出错了,我们到底可以怎样进行干预改变自闭症,治疗自闭症。我们如果为了获得非常准确的信息,对于基因学家来说我们主要做是做图谱的测试和分析,尤其对于基因网络以及结构的分析加深了解,在这里你可以看到有各种各样的基因组的名称,当然这些名称不需要大家记住,我想说非常重要的一点是:这几组基因当中,多年以来一直致力于研究的基因组,我们发现有一些基因他们其实在生物上是密切相关的,比如说像一些基因相关性比较强,有一些基因组关系是非常微弱的,甚至我们根据生物来解释并没有办法解释得通。所以在这些方面我们通过的进一步的分析,对自闭症生物学有更加深的理解,尤其有几组基因与自闭症形成是息息相关的。而在我们的研究过程中,我们对一系列的与神经疾病息息相关的基因。我们研究的问题就是希望找到在这样特定基因组当中,尤其是与自闭症与阿尔茨海默症或者与精神分裂症相关的基因组到底是由何发生的,他们到底是因为变异所产生还是因为其他的原因所产生的,我们就需要使用刚才大家所说的,我们要用iN细胞与一些传统的基因学研究的方法联合起来,共同生成一些干细胞,做这些基因进一步的研究。
  在这里,培养出来了两类干细胞。这两类干细胞分别是NSK1和CKO以及CKR可以帮助我们进一步了解到底是由那些引起了基因的变化,尤其是引起了基因变异的变化。通过这种方法,我们就可以去生产出来人类的神经元,这些神经元是有一定的功能。它还可以展现出来Ngn2的表达,这些表达当然可以有一系列的功能性,它可以帮助我们进一步的了解不同的表形。
  生物的角度进行分析的时候,我们发现他们也可以在整个的表形的变化方面,尤其是在突出的强度方面其实是呈现了下降的趋势,如果是有不同孤立的刺激元所刺激的话引起变化,这样一个下降的趋势其实可以帮助我们,当我们刺激了刺激元之后,经过几次刺激之后会逐渐向正确响应。到底怎么样会发生一些响应,我们需要进行多次刺激。当我们获得这个结果之后发现非常有意思,把这些结论写在论文当中来发表。除了我们有发现的效应之外可能还有一些其他的原因,我们在干细胞领域还会进一步的往下研究,我们也希望通过神经元进一步的进行研究。为了进一步推进我们的研究,我们用了传统的方法做实验,得到结果是一样的,这就证明了我们通过神经元研究的方法是一个非常有效的方法。举这个例子是想向大家展示我们可以怎么样通过使用iN细胞来分析疾病的发病机理以及疾病生成原因,也许我们看到了与这种精神神经性疾病相关的变异,可以通过生成神经元在不同的刺激之下,到底怎么样使用iN细胞来实现这一点。尤其是我们可以了解不同的神经精神性疾病的发病机理,可以帮助我们进一步的探索疾病发病的机理,从而帮助我们找到应对疾病的方法。
  刚才给大家介绍到的自闭症以及精神分裂症一样,我主要想给大家介绍一下基因的方法更好地了解阿尔茨海默症。目前对于阿尔茨海默症有所了解,但是并没有找到最终解决方法,尤其是当前老龄化社会当中,阿尔茨海默症更是一项巨大的社会挑战。具体来说,可以用非常简单的方式给大家介绍一下为什么会有这个阿尔茨海默症,它的基因方面的一些风险因子到底是什么?主要就是在人体当中有APP和早老素它的变异出现会产生巨大的影响,引发衰老产生。另外,有一种蛋白质,这种蛋白质我们称之为ApoE,有三种,分别是ApoE1、ApoE2、ApoE3。这三个变种如果出现的话也会对阿尔茨海默症产生巨大的作用。第三个风险因子还有多态性的变异,在阿尔茨海默症病人身上体现明显。这些变异会带来一些明显影响。简而言之,这些幻灯片给大家简要介绍了阿尔茨海默症一些最主要的基因风险因子,尤其是我们的APP和早老素是非常重要的因素,还有ApoE的三大变种。我想给大家强调一下ApoE,我做这些方面研究的时候我们免疫脂知道这一点。我对ApoE非常有个人的兴趣,ApoE的主要功能可以在血液中促进胆固醇在目标器官当中的吸收。ApoE的功能是非常重要的,而且它也与胆固醇相关的疾病息息相关。与此同时,ApoE其实也是在大脑的新型胶质洗中非常丰富,我们知道血管之外没有血液,ApoE在大脑当中新型胶质细胞中含量巨大。我们发现ApoE与阿尔茨海默症息息相关,之前我发表了一篇论文,其中专门讲到了25年以来阿尔茨海默症的研究变化。当时的研究当中讲到了ApoE从基因上面来说就是与阿尔茨海默症息息相关的,而且有大量的病人他们如果在较早的年纪就开始出现阿尔茨海默症症状的话,他们的ApoE含量是比较大的,因此ApoE其实是在血液当中可以促进蛋白质的吸收,它会促进我们在整个的过程中,因为它具有受体和质体当中的结构,它有一个右图所示的功能,ApoE会在两个不同的类型当中推动、吸收。ApoE2和ApoE3当中在病人含量当中是非常大的,他们在成病的机理当中也发挥了非常重要的作用。我们想说,在我们人类神经元当中如何使用这个神经元去思考,ApoE到底是不是一个传导的分子?我们可以探索。不同的ApoE是否会在整个的动作形成的过程中展现出独特的效力。在这个项目当中,我们也用了同样的方法,即刚才已经提到的方法,实现生成人类神经元,那么我们用了Ngn2生成人类细胞神经元。我们对这种细胞进行培养,我们来分析胶质蛋白生产出数吨的胶质蛋白,我们希望可以找到从之前所谓纤维元细胞生产出来神经元细胞,他们在不同的培养环境中是否能够幸存下来。大家可以看到利用MES这种培养方式,里面所有的Glia可以幸存下来,通过这样的研究方法我们可以分析胶质蛋白的特性,如果你用这种培养皿或者利用MEFs这种方法,事实上我们之前研究中是没有采取这么多的分析方法,但是我们可以分析这些胶质蛋白对于这种神经元信号传递的这种重要性,它可以激活人体神经元细胞的这种信号传输,有的时候我们需要考虑到这些受体的信号的反应机制,这些细胞内部首先就会接收到这些信号,这些信号会不停的增强,最重要的一点就是说我们要看到在这张图上,我们是分析了这种机酶的重要性,我们可以发现不同胶质蛋白的变体,它可以从很大程度上来增强这些神经元细胞的信号。在分析这些细胞的时候,大家可以看到我们要考虑到这些受体的结合,因为ApoE也就是说胶质蛋白它的接收器,它有时候它的活力可能会受到影响,在底部我们可以看到有一些地方是被阻断,通过这些实验胶质蛋白可以激活这些信号的传递。这样的话这些积极的信号传递在不同的这些胶质蛋白的变体中它的这种信号传递的强度也是不一样的。
  通过这种不同的胶质蛋白的变体可以增强这些信号的传递,我们可以看到ApoE第四个变体,跟ApoE2跟ApoE3更强,我们需要分析在未来可以给我们那些启示,参与到这种信息传递过程中的分子他们的特性是什么,我们知道如何可以实现这些信号的传递。
  我的演讲时间已经快结束了,要分析的技术性细节太多。我想说我们可以利用非常具体的操作方式,把某些分子进行分离,来分析这些不同的神经元细胞之间的信号传递。这样的话可以保护人体中的这些机酶,保护这些信息能够得到激活,保证这些信号能够激活。这样的话,能够保证信号有效的在神经元细胞之间进行传递。这样的话,我们也可以来衡量不同的胶质蛋白对于信号传递的作用。我们需要找到这些关键节点在哪里,我在这里就不讲太多的细节了,因为讲的太多可能说技术性比较强更难理解,我想和大家分享的是我们发现的成果,我们看到这种信号传递路径是按照这样的方式来传递的,ApoE的接收器是在神经元细胞之上,它可以通过胶质蛋白进行激活。ApoE4可以更好地激活神经元细胞。这特定酶可以来影响到上游以及下游这些信号的传递。通过这样一种信号的传输,按照不同等级进行传输,我们也相信这种信号传递的路径可以显示出ApoE蛋白对于信号传递的作用,这些机酶它可以来激活这些蛋白质的信号增强作用。
  这张图数据表明的作用:不同的细胞的作用可以进行解构,进一步的了解它的信号传递是从上游得到ApoE胶质蛋白的激活,我们刚才也分析了不同的ApoE蛋白激活作用的强弱,但是这张图上没有显示它和阿尔茨海默症之间的关系是什么。ApoE4是更好地一种信号激活的分子,要比ApoE2和ApoE3信号激活的效果更好,也就是说ApoE4是我们强烈推荐的用来治疗阿尔茨海默症的。基于这一点分析,我相信我们需要回到基因这样一个等级来进行分析。
  开始的时候我们也是发现了基因突变会导致阿尔茨海默症,但是通过表明蛋白的这些研究,我们会研究到底是哪种蛋白质导致了阿尔茨海默症,这是从早期的研究开始的,我们就开始设想ApoE胶质蛋白信号传递作用是否在某个过程中人为的进行干预和操作,是否可以找到某种联系,或者说有一种可能性的存在能够帮助我们来分析不同的ApoE蛋白对这种信号传递作用的效果是否不一样。我们也出版了一些论文来分析胶质蛋白对于不同的目标受体它的这种作用。其实这张幻灯片上我们可以看到,首先我们利用ApoE增加了APP的程度,这样的话通过ApoE所带来的信号传递的作用就增强ApoE4是比ApoE3更加有效,我们之前也分析的ApoE3比ApoE2更加有效,增加神经元细胞的信号传递。ApoE的相关受体通过激活能够更好的接收这些信息,在底部我们可以看到这些研究的具体数据,从表面蛋白接收信号开始来研究这些因素,是哪些因素导致了阿尔茨海默症,APP在这个过程中独立出来进行研究的。胶质蛋白ApoE可以和某些疾病相关,不只是我们所说的阿尔茨海默症,因为我们知道这种信号的传递是和转路有关,我们知道ApoE是和我们某些疾病有一定的联系,如果我们可以增加Aβ,我们通过分析可以发现ApoE是否能够增加Aβ,而且不同的ApoE3和ApoE4对于这个增强效果也是不一样的,所有的这一切都是利用这种信号传递的路径来进行分析的。这也是我们之前所说的机酶的作用性有关。所有这些研究整合在一起,可以看到从某种程度上解释了ApoE的信号传递效果和APP和Aβ以及和阿尔茨海默症之间的关联性。最后一个我要分享的问题是,有什么样的一种机理能够影响到我们对于APP转路的影响。ApoE某种程度上是否可以影响APP的转路以及APP的程度,通过这种信号的增强,通过不同的实验,我们可以看到利用CPISPRI的映射技术,可以更好地促进ApoE的带来的转路,利用这样一种方式我们利用不同的诱导技术,来研究APP结合序列在APP促进因素里面是否可以跟MNP这些机酶的活力有一定相关性,或者说是否会影响到APP的相关转路。APP转路以及它的结合效果是否跟AP1相关呢?在底部我们进行的确认,通过这些实验我们找到了在APP促进因素里面会影响到ApoE对APP转路效果的干预,通过这一点我们之前所说的Aβ,这样的话我们可以影响到增加Aβ的程度,从而影响到APP的转路。
  下一个问题是:这种序列是否会对我们诱导产生的机制相关?是否会影响到我们最后的促进因素的效果。包括这个APP转录,如果一旦发生这个突变是否会影响这个神经元的序列,我们可以看到这个序列是影响了最后的效果。这个转路的结合效果对于ApoE来说,实际上是非常有趣的及从神经学的角度进行研究,你会发现它有时候要影响到机酶的产生,痛改ApoE以及ApoE1以及最后APP通过最后研究我们可以看到同样程度的这种信号激活的作用,利用ApoE转路效果以及ApoE可以促进我们之前所说APP转路的效果。MES上面培养的转路细胞,可以发现这些信号传递的路径有很多不同的效果,通过不同结合效果以及这种序列的研究会影响到APP的转,路也就是说这种Cfos会转录这个,但是由ApoE带来的转路零分化,通过转因序列影响到这个最后零分化的效果,这些研究有很多的问题需要处理。可能我无法告诉大家具体的细节有多少,在这里我就不再讲的比较深入了,有一些幻灯片我会跳过,但是我想给大家展示一下这其实也是可以知道这样的途径,其实也是影响APP调解一个重要的方式,而且也会影响APP的水平,直接也影响了阿尔茨海默症的风险。由于时间的关系,我不再讲一些更加详细的内容,但是我会做一个简要的总结,总结一下在这个部分我所讲的一些主要内容。在这里看到ApoE以及ApoE的受体以及其他的分子,可能也会产生同样的效果,而ApoE受体一旦被激活之后,可能就会由DOK来指示它,但是我们知道它会影响APP的转路,而且会增加APP的水平,从而可以提高Aβ的水平。而这样的一个机制,其实可以让我们看到ApoE的形式会增加不断累计的APPAβ,从而也有可能会增加相应的阿尔茨海默症的风险。与此同时,我们这个细胞因为有了ApoE的激活,因为我们刚才讲到了ApoE1、ApoE2、ApoE3都与它相关,我们进一步了解一下为什么阿尔茨海默症一开始会发生,它的发病机理。从我个人角度来说,ApoE不同的受体以及不同的变体的形式,其实会对我们的ApoE4、ApoE3以及ApoE2有不同的效力,而且我们的途径是比较类似的。所以可以看到有可能是APP变异导致整个阿尔茨海默症的产生,包括我们可以通过了解到APP整个转路的原因以及途径,从而进一步探寻阿尔茨海默症的发病原因,我相信APP肯定与这个疾病息息相关的,而具体的一些机制以及一些具体的关系,目前我们还并不清楚。
  最后,我想以下面的这张幻灯片结束我的发言,因为我的时间已经超时了。
  总结一下我的发言:在我的发言当中首先讲到了我们到底采用什么样的方式,比如说利用了人类神经元作为一种工具探索疾病的发病机制。第二部分,以自闭症的研究作为例子我们通过相应的方法获得的发现。此外,我们也了解到ApoE在大脑当中的机制,从而更好地了解在我们的生物学的发病机理上到底是起到了怎样的作用和最新的进步。我想,再次感谢大家,而且我也要感谢其他的贡献者,包括阿瓦、周波、张映山、托马斯登口等等他们都是我的合作者,还有我们项目其他合作人员,我们采用了其他方法路径使用iN细胞,以及我要感谢麦瑞斯堡林以及他的实验室,再次感谢大家,谢谢。  [07-27 10:08]

主持人(王睿):

  非常精彩的发言,刚才Thomas C.Südhof的发言当中,我听您发言的时候,我禁不住思考,莎士比亚一句话“生存还是死亡”这是一个问题,因为在中国有一句老话,“手授之鱼,不如授之以渔”,为了我们中国观众更好理解,我在重复一下授之以渔,这两个“yu”不太一样,今天你教给我们一个捕鱼的方法,你讲到自闭症和阿尔茨海默症,你讲到ApoE其他分子起到的作用,这就是“渔”。同时你讲到我们的研究方法是什么,就是捕鱼方式,你讲到我们可以用这种更加创新性还有批判性的思维方式,还有就是一些更加具有创新性的方法。
  这也是为什么,您的干细胞研究和神经元方法是如此独特,这也是为什么在场各位嘉宾他们非常希望能够聆听您的发言,希望可以向你学习,借鉴到您的智慧,你是明天离开是吗?我们希望有更多的时间跟您学习,再一次以热烈的掌声感谢Thomas C.Südhof教授。  [07-27 11:36]

Thomas C.Südhof:

  我自己很喜欢鱼。  [07-27 11:38]

主持人(王睿):

  下面我代表论坛的主办方感谢以下几位他们在干细胞以及转化医学方面所做出杰出贡献。我们邀请接下来几位专家,聘任他们作为赛尔生物科学咨询委员会的委员。 我们将会邀请他们接受由赛尔生物总裁王泰华先生向他们颁发聘书。大家先不鼓掌等我把委员名字宣读完之后再鼓掌。
  包括Thomas C. Südhof、王睿、Sean J. Morrison、王玉田、Marius Wernig、郑加麟、Richard Maas、钱忠明、吴凌云、Winston Patric Kuo、徐俊、解慧琪、邱小忠、赵丽、王树启、刘长梅、艾洪斌、张轶、李华、Zhang Gang等向他们颁发聘书。  [07-27 11:39]

主持人:

  再一次感谢各位专家,而且也要感谢大家的到来,另外我想刚才可能介绍王睿先生,他不仅是劳伦斯大学副校长,也是加拿大医学院院士,在加拿大是非常成功的人士,感谢我们的主持人。
  证书看着非常棒,下面是茶歇的时间,我们看一下10分钟之后请大家继续回来。希望大家可以享受一下茶歇茶点谢谢!  [07-27 11:40]

主持人(王睿):
欢迎大家回来,我们继续。下一位发言嘉宾还会就干细胞给我们做进一步演讲,但是我并不知道他所讲的干细胞到底从哪个层面,因为我觉得是非常专业,下面直接邀请发言嘉宾他是Sean J.Morrison教授,他是来自于美国德州大学西南医学中心的教授,下面让我们热烈欢迎Sean J.Morrison教授。  [07-27 11:42]

Sean J.Morrison:

  首先非常感谢主办方对我的邀请,我非常喜欢到中国来,因为中国人非常热情好客,中国有着悠久的历史,因为当前在中国也是有大量的投资,是让人非常激动的。
  作为干细胞协会前主席,我想说,非常赞赏中国在干细胞研究方面所扮演领导性的角色,而且干细胞的研究在中国正如火如荼的发展,我们知道干细胞有巨大的潜力帮助我们开发出来一些新的治疗方法,帮助我们去应对一些疾病,包括像糖尿病等等。
  即使一些想法是基于非常健全科学的知识,当然有一些疗法没有办法见效,有些对病人造成影响,还有一些疗法需要我们进一步调整和优化,才能够真正起到作用,所有这一切需要做临床研究,因此在全球我们非常激动中国在测试干细胞疗法方面所起到的作用,包括临床研究的应用,让我们可以更好了解,到底哪些方法是奏效,哪些是不奏效的,可以帮助我们进一步为病人服务,我给大家介绍一下在我们实验室所做的一些成果,主要是了解骨髓中血液和骨髓干细胞环节,在我们研究当中发现,其实癌本身就是因为细胞不协调所产生的,尤其是细胞在组织当中开始以这种没有得到合理调节的方式,不断自我复制和生成从而形成像肿瘤等等情况。
  在我的实验室当中,我们所研究一个重点之一就是要了解一下,在骨髓尤其是成骨细胞微环境的调节,在骨髓当中有两类非常重要的细胞,造血干细胞和骨骼干细胞,这个细胞非常重要,帮助我们形成骨骼,而且保持骨骼的结构。他们是我们在实验室当中研究一个重点,研究兴趣所在就在于我们了解一下骨髓干细胞微环境的调节,这样可以更好优化细胞,而且更好去并病人生成造血细胞合成骨细胞。
  大家看一下这是骨髓结构,我刚才讲到了,骨髓当中主要有两类干细胞,一类是成血干细胞,一类是成骨干细胞。我们在骨髓干细胞,尤其是成血干细胞微环境是什么样的,因为成血干细胞在临床上得到普遍应用,通过培养去生成成血干细胞,要通过临床的方式获得成血干细胞,如果说我们可以真正去培养生成成血干细胞,而且可以去筛选出来一些相应的成血干细胞,这样可以帮助我们更好用到临床当中,所以,我们可以去在骨髓当中获取成血干细胞来了解成血干细胞的机制。
  我们的研究15年前就开始了,我们在干细胞当中植入了一些相应的生物标记,这也是我们第一次可以去存化干细胞,用我们的标识来表达,我们也可以通过这个标识知道干细胞位置所在,通过这个方法我们发现大部分干细胞像这样一样,就是在血管附近,尤其是豆状血管附近,我们发现他们的位置,他们主要是可以帮助维持以血管附近微观环境,比如说2005年的时候,我们研究的情况或者认知跟当前肯定是有所差别的。
  所以说由于不同的差别,我们觉得检测所有的模型,首先我们看到,对于有些基因对它进行一定的敲入,看一下这个基因CXCL12,我们进行了一定的研究,通过微环境的研究,可以知道在哪些环境中实现造血干细胞再生,通过这种研究我们看到哪些细胞是重要的要素,帮助在人体内实现造血干细胞的维护和再生,通过这些因素的研究,在骨髓里面,对于所有等位基因进行充分的分析,我们可以看到,通过排除法可以把某些细胞进行排除,有些细胞他们是比较能够促进这些造血干细胞再生,看到不同的细胞类型,在这张图当中有所列出,而且能够了解这些因素,这些因素能够促进造血干细胞的维护。
  所以,在这种环境下,可以看到哪些基因能够帮助我们来维护这些造血干细胞,看一下这张图,可以看到在底部是骨头、中间是骨髓、上面也是骨头,我们看到在绿色的部分按照环的结构呈现的,在这些环状里面,它有很多的血管,这些就是我们看到造血干细胞的存在。事实上它是血管周围细胞组成了这些环状的结构,能够帮助我们维护这些造血干细胞。我们利用了这种绿色的标记,把这些细胞进行过滤,最后我们看到这些细胞、以及内皮细胞,它的这种接受器以及间质细胞这种关系,这样把这些细胞进行控制,了解这些细胞的位置,我们看到CXCL12是我们要求维护造血干细胞的因素,它是能够帮助我们实现造血干细胞的再生。在这个部分我们看到还有很多造血干细胞,在CXCL12里面最大一部分因素就是血管周围细胞,还有这些间质细胞和基质细胞,这些内皮细胞,它也是和CXCL12有关,它的数量是比较大的,因此我们把所有不同的细胞类型进行分析,所有的细胞都会成为造血干细胞存在的微环境,包括之前所说CXCL12,在这里有很多的细胞类型。
  看蓝色的部分,人们认为在微环境当中,我们目前还没有找到它的活动环境,还无法证明这种微环境是造血干细胞存在必要环境,但是在底部的绿色我们看到从基因表达的角度来看,这些内皮细胞还有LEPR+基质细胞,他们是造血干细胞维护和微环境,基于这样的观察我们看到如果我们把内皮细胞以及Lepr+细胞这些scf去除的话,我们进行一种实验,基于之前所说的标记表达的方式,骨髓移植的方法研究小白鼠,我们看到造血干细胞,如果把内皮细胞以及Lepr+细胞里面这些造血干细胞要素去除的话,呈现出左边这张图,所以说,它要依赖于内皮细胞所产生的因素生成造血干细胞。
  另外,在这个领域之中,这些造血干细胞是非常罕见和稀有的,在2005年的时候出版一篇论文讲述细胞在微环境中找到造血干细胞,日本专家帮助我们分析在骨髓里面如何找到造血干细胞存在。它是比较少的一个部分了,造血干细胞含量非常之少,我们需要对这些骨髓进行成像了解具体干细胞位置在哪里,在这方面有很多的技术优势帮助我们找到造血干细胞的位置,我们看到这些骨头和骨髓在幻灯片的右边,这些骨头之间骨髓位置,利用这种成像技术,利用3D图像再构技术,可以找到骨髓里面造血干细胞位置在哪里,每一个独立造血干细胞位置以及周围邻居细胞在哪,这是具体的数据,右边黄色的区域就是我们标记出造血干细胞位置所在。
  进一步分析一下,这样一个短片,在播放短片之前,跟大家看一下白色的部分,这是骨头中间是骨髓,这些造血干细胞在短片里面是绿色的,而且是亮绿色的,也就是说这些微环境中的细胞它是红色的。
  ——视频播放——
  播放这样的一个短片,停止,我想告诉大家的就是,这个细胞看起来很像我们之前所说造血干细胞,基于我们标记技术,而且它非常典型,在过去时常有造血干细胞存在,看绿色的血管,事实上这些造血干细胞都是和这些豆状血管联系在一起,这样保证造血干细胞需要的氧分,事实上,可以找到不同类型造血干细胞,利用这种成像技术,它是和基因相关,所以说不同的细胞之间也是有相同的关系。
  我们来穿越骨髓找到每一个独立造血干细胞,对他们进行成像来分析这些造血干细胞和细胞的互动,能够利用这种成像技术找到一个非常高清晰度的工具来研究这些造血干细胞,它是如何被维护、被再生的。
  再回到刚才所说的骨髓,可以看到有这么多的造血干细胞,甚至有成千上万造血干细胞,我们也证实大部分的80%造血干细胞和豆状血管联系在一起,另外20%和其他类型血管存在一起。
  总结,我们想告诉大家这些信息,这些造血干细胞存在于这些周围微环境当中,这些细胞能够保证这些造血干细胞维护,关于这些骨骼干细胞在骨髓中有一些不同类型骨骼干细胞,通常会有一些新的骨头生长,这个过程当中也需要干细胞,如果体内不能够产生足够骨骼干细胞,你就会有骨骼方面的疾病,可以来分享一下,这些细胞和骨骼干细胞之间的关系,造血干细胞和骨骼干细胞关系是什么样子?通过这种Lepr+细胞的研究,我们发现在骨髓中CFU—F主要的来源,这些细胞仅仅有0.3%的存在于骨髓细胞当中,但是我们知道它形成了94%的纤维原细胞群,有时候人们在临床中就会使用这些纤维原细胞,把它放在培养皿当中进行观察,利用不同的微环境来进行培养。
  比较有趣一点,这些标记物它是目前所使用最佳标记物,通常也知道这些细胞都存在在这里,但是这些细胞身份以及细胞生理学特性不太了解,所以我们使用第一个标记物帮助我们更好了解这些细胞,了解细胞功能性。
  我们可以对这些细胞进行成像,进行光谱、质谱图的拍摄,帮助我们了解这些成骨细胞的作用,对它进行分析,找到两个月小白鼠进行分析,以及十个月小鼠进行分析,随着时间推移,14个月大的话,大部分变成为这些成骨的细胞,在细胞生长过程当中,有些细胞变成成骨细胞,有些细胞位成骨细胞提供维护所需要的因素,所以说比较有趣一点,人们都在寻找一种新的微环境能够帮助我们培养这些成骨细胞来形成新的骨头。这些细胞维护了承认干细胞的存在,大部分的细胞,比如说骨折是如何愈合的都是靠这些细胞,另外我们也要明白这些因素就是在成人骨髓当中,这些骨髓有很多的脂肪,尤其在成人生长过程当中,而且这些脂肪之中也会有一些干细胞的存在,有时候它会造成一种软骨,我们知道大部分软骨它是在生长过程当中出现的,因此这些软骨它不是说从这种Lepr+细胞里面出现,假如说有一些骨折,这些软骨找到骨折的地方弥补骨折的地方。
  最后,进行总结。这些Lepr+细胞它是维持我们血液中造血干细胞存在重要因素,而且能够帮助我们来实现成人骨骼的生长,尤其骨骼中骨折出现的时候,这些细胞弥补骨折,因此,在骨髓中也有一些未发现生长的因素,我们也需要不断的培养来了解这些成骨细胞成长机理,以及细胞的作用。可能在骨髓中,有些细胞它能够利用新的方式存在,可能有些干细胞是我们不了解的。
  我们在想那是不是有其他一些因子可以帮助我们去了解他们功能,是不是之前没有研究过,其实在这方面确实有一些细胞,就像关于微蛋白质的研究,我们把它叫做是一个(C型零激素超加组分泌性硫酸化糖)蛋白,这个命名不是从生物学的角度,名字本身没有办法了解生物学的功能,但是我现在给大家展示其实它是一个成骨生长因子,如果要形成成年的成骨,骨骼所需要的,它是有一系列Lepr+细胞子级,成骨细胞表达出来的,他们可以促成骨骼生长,首先去做Osteolectin了解到,把它放在一个小鼠当中看到,随着小鼠年龄增长,如果缺乏这一种因素的话,它的骨质流失会加速,如果我们进行量化的研究,你会发现,其实在两个月的时候,其实骨质流失的效果并不明显,但是如果时间更长的话效果更加明显。
  为什么我们需要使用它,能够保持骨骼结构呢?是因为它是我们成骨过程当中一部分,如果缺失的话,没有办法更好维持骨骼的结构。在这里也可以看到通过钙黄绿素进行双标,对于矿物质沉积率有所影响,包括对于肌酐有所影响。如果说我们重组骨钙素在体内培养的话,如果把它注入到小鼠当中,可以在一个月当中快速促成骨的生成。
  所以在这里可以看到,通过这一个过程,就像人,如果说他经过了卵巢切除术之后可以会引起骨质疏松症,像美国药监局批准了一种药,这种药可以去减缓骨质疏松症,这里是我们一般的骨,第二张图是一个月之后骨的情况,第三张图经过了一个月注射之后的情况,最后在一个月完成之后骨的情况,在这里看到,经过了卵巢切除术之后如果通过注射我们这一类成分,它可以促成骨的生长。
  我们觉得成骨生长因子Osteolectin可以成为我们治疗骨质疏松和骨质流失的方法。当然我们还需要进一步探究这里面原因。
  此外,还给大家介绍一下,其实我们对于干细胞代谢组学也是非常感兴趣,因为干细胞各不相同,他们的差异性也给我们带来研究重要挑战,我们可以评估干细胞有不同活动的表现,可以去使用,一般来说去了解干细胞的代谢组学的话,有大量的样板,上百万的细胞群,但是我们已经开发出来一种方法,这种方法可以帮助我们去对稀有细胞群进行代谢组学的研究,我们在一个较大的实验室当中完成这些方面研究,如果说我们可以对上百万的样本要求减少到对于一万个细胞的研究,它可以在一个单一实验室完成。我们可以了解一个正常组织干细胞是怎么样的,包括来自于不同部分干细胞的生物的功能是有所不同的,为了这样做,这里可以看到,做了一个净化系统,或者分离的系统,因为通过这种方式可以大家单一功能干细胞。在这样做的过程当中,我们只需要去找到有60个不同这种干细胞组,我们就不再需要那么多样本。
  其实,我们只是需要16种不同代谢标识来指示不同造血细胞类型,在这个过程当中,他们都会有自己独特生物标识,而且干细胞之间是有所不同的。在之前干细胞生物学研究当中,或许我们没有做细分的研究,再来看一下,如果说干细胞它有较高的维C含量的话,随着干细胞血液细胞差异性不断的变化,他们抗坏血酸的水平有所不同,这也展示了干细胞差异性所在。
  大家知道,对于大部分哺乳动物来说,也包括了小鼠他们都是使用抗坏血酸来调控造血干细胞的功能。因为我们知道其实在这个净化过程当中,酶它通过这样一个变化的方式,它可以去失去维C,这可以说是开创性一步。我们知道为什么呢?VC在干细胞过程当中如此重要呢?因为在这里可以看到,抗坏血酸它在小鼠肺部合成的,如果所有小鼠他们都能够比较健康,他们的所摄取的食物VC水平有所不同,我们发现如果这个小鼠缺乏VC的话,他们抗坏血酸的含量会降低,我们可以看到,随着抗坏血酸水平不断减少,我们发现造血干细胞消耗频率增加了。所以如果说要获得干细胞性能的话,我们需要进行转入,需要有更多干细胞的活动,尤其是那些如果抗坏血酸含量比较低的话,消耗频率有所增加,我们可以通过它来了解肿瘤形成机制。
  因为,我们发现VC它其实可以帮助我们去抑制肿瘤的活动程度,当然简而言之,这个机理抗坏血酸它所起到的作用是什么呢?它主要和Tet2的功能息息相关,Tet2是一种限制体内功能辅因子,可以看到Tet2功能是什么呢?把5MCDNA进行转录,在干细胞当中可以明显看到如果说抗坏血酸水平比较低的话,转录过程和转录量有所下降。但是如果把抗坏血酸消除,从它的背景效应当中消除,你可以看到,你的Tet2的功能也被消除了,所以抗坏血酸其实控制了Tet2相应功能的水平,这其实对我们来说还是非常惊讶的,因为Tet2的功能,其实与抗坏血酸水平所控制的,因为Tet2其实是一种酶,负责调节造血干细胞的功能,并且抑制骨髓性白血病的发展,如果Tet2变异的话,可能会引发白血病,我们的模型就是把干细胞去除,马上就会推动Tet2活动,从而帮助我们抑制白血病的生成,这一个实验本身我们知道,如果说一个细胞是缺乏VC的话,如果把它转录到含有正常VC水平,如果说它转录不是很合适的话,就没有办法起到很好的效果。
  但是如果说干细胞可以自动取调节它的造血干细胞功能的话,如果缺乏VC的话,Tet2活跃性有所减少,这种方式直接通过干预干细胞可以去自动的来进行造血干细胞功能调节。
  通过这种方式,我刚才讲到了,如果说出现了抗坏血酸水平的降低,它到底是不是增加骨髓的增生呢?我们需要思考它的变异情况,我们得到了三种不同的血液细胞,把它转化成有着正常抗坏血酸水平的小鼠,有着较少抗坏血酸水平的小鼠,我们可以通过这样比较,会发现如果说把抗坏血酸去除的话,他们的表现是有所不同的。
  如果把老鼠变成了含有正常抗坏血酸水平的老鼠,它能够得到相应的Fit3的情况,否则的话会出现类似于白血病的状况,如果把细胞从一系列背景当中取出,如果出现变异的话会影响Tet2功能,像蓝色的线就是小鼠大概需要一年的时间经过变异才能够获得白血病。但是如果说,通过去减少抗坏血酸水平,小鼠用不到100天的时候就会生成白血病。
  可以看到,如果给老鼠喂含有高抗坏血酸食物的话,可以拯救老鼠,可以让它免予罹患白血病。你可以看到,对于造血干细胞来说,如果和其他细胞相比,它所含有VC含量更高。此外,我们要记得5%的人群他们抗坏血酸水平跟实验室当中老鼠含抗坏血酸水平是一致的,这是人群当中的概率,如果说是低于一般水平这些人群,他们罹患癌症的风险将会更高一些。刚才讲到了,对于罹患白血病的风险,如果说你们VC水平达到日常要求,你们罹患的风险也会更低一些。我们觉得这是非常重要的,尤其是在近年来,我们认识到了,有一部分人当他们年龄不断增加的话,当他们接受抗癌治疗的时候,他们干细胞可以帮助他们去生成一些身体部分,但是,我们知道,如果说干细胞不断的去累积到变异的话,当然也一些变异其实是有好处的。所以,我们与其说要让所有的干细胞他们同样的发挥作用来推动造血干细胞的话,其实,整个干细胞他们是在造血和造骨方面所起到的作用有所不同。
  所以人们也正在不断去探测这一点,因为我们知道他们罹患白血病概率有所不同,另外帮助我们更好了解其他跟衰老相关疾病成因,包括心血管类的疾病。如果大家失去了之前所说这种因素,必须要进行VC的补充,这样的话能够弥补之前的损失。我们也希望能够不断来监测人体内VC的含量,因为根据我们的预测,一大部分患者他们都是因为缺少VC导致了一些疾病,这些患者他们需要一定程度VC来补充之前所缺失的这些因素,尤其是我们之前所说抗坏血酸对于这些人体的影响,因为抗坏血酸盐含量比较低,它就会容易患癌症,另外我们对这些罕见细胞群进行了代谢(功率)的分析,现在我们看到在人体中有至少300多种不同类型的细胞代谢的方式,这些不同细胞代谢功能可以提前去进行分析,我很高兴我们在未来可以更好学习这些细胞代谢功能,以及代谢组学,我们希望能够通过再生医疗、再生医学来借鉴这些不同的细胞代谢机制。
  这是我演讲最后,在我实验室里面有很多专家,大家看到他们都为我的研究贡献了自己真知灼见,其中有两个比较出名的,最出名几位专家他们是决定要来到中国进行工作,Bo Zhou在中国科学院上海进行工作,尽管在美国可以找到工作,但是他们依然回到中国。Rui Yue是同济大学的教授,他发现了我们之前所说不同类型的化学物质对于人体的影响。  [07-27 12:12]

主持人(王睿):

  非常感谢Sema。可以教授不同的人群,不同的技巧。对于造血干细胞来说,大家有一瓶VC,而且又希望Sema教授跟你讲一些VC的功能,他是非常愿意的。下一位嘉宾来自加拿大,他是来自于加拿大皇家科学院,是加拿大英国哥伦比亚大学神经内科的教授。我很高兴能够介绍这位同事以及我的好朋友,王玉田来分享一下这些转化医学,尤其是以肽为基础的转化医学。  [07-27 12:14]

王玉田:

  首先感谢主办方让我有机会分享我们实验室最新的研究。大部分的听众应该是中国人,我觉得讲中文比较少。对于英语的同事,我相信幻灯片都是英文的,所以你们可以更好地来看懂这些幻灯片。
  以胎为基础的转化医学技术。我们从细胞角度、从分子学角度来研究这些不同的蛋白质,前面两位专家都分析了自己的研究成果,我们需要了解这些不同的蛋白质的机理以及干预,我们在实验室做研究这是从分子水平上做研究,研究的目的是了解在分子水平上的作用。有了这个理解我们就到器官水平上,在器官水平上比如说大脑区域叫做海马,这个海马是与学习与记忆有关系,很多神经元构成神经网络,从这儿理解了之后这个分子机制要到网络这个结构上来替代水平上的机理。有的机理之后要回到证据上,布局到这个整体上发现一些现象的吗斯特,我们最后需要到动物上,证明我们实验室的过程是可行的。
  这些器官我们分析了这个距离,回到了这个动物细胞上去,可以检验我们在实验室得到的一些分析。这个动物模型不管是老鼠还是猴子等等各种模型,实验室的研究结果能否治疗,到一定治疗结果我们再向人上转化。Translationa,很难从老鼠到人的身上,为什么药这么贵,因为投入这么多药只有一个成功就很不错,花钱很多,但是失败比较多,很少能够产生真正的应用。
  我们实验室一直做最基本的研究,研究的过程中研究的机理我们要想实验室了解这个机理,我们必须产生一些interventions,我们希望我们这个还可以直接用到人,interventions不仅仅可以在实验室上可以用,还可以应用在人身上,所以产生的Translationa比较快。我们认为多肽是一个比较好的方法,可以直接从实验室到临床跨度。
  Interfernce,干扰性多肽。刚才托马斯以及Sean都说了,蛋白质想发生功能一般要放在蛋白质的复合体,不是一个游离的蛋白质,一般要发生interference,要研究它的结合部位我们要产生小的多肽,举这个例子从ProteinB来的,把这个片段做了一个药的方式,因为这是一个B和A结合的部位,一进去之后这个A结合了之后这个部位,就把A和B打断了。这样来调解蛋白质的位置。这个方法不是我们建立的,用了很长的时间。但是我们第一个是把这个应用向临床上过渡,主要讲这个例子是因为它是证明了多肽是可以成效的,而真正体现在人身上是比较有效的,所以可以尽快的Translationa。
  举一个例子:中风。大脑内有一些血管堵塞或者破裂了,导致输送大脑部位缺血,缺血之后神经元死亡。现在研究的机理很多,从Free Radical Release导致这个大脑死亡。什么是性病毒,当发生中风缺氧,缺氧大脑缺少能量,很多这个氨基酸。这产生了性病毒。
  有一个受体在细胞神经元表面受体,是一个通道叫做NMDARs,NMDAr是细胞九个氨基酸和PSD95结合,结合了之后再结合NDS,这样一旦发生了就导致了nNO,这导致细胞死亡。从TR2BA9C结合的部位,但是多肽不可以通过细胞膜,专门加上跨膜的系列。这个多肽怎么工作?通过跟Cell的竞争,没有导致这个大脑死亡。这是在多伦多大学合作,在2002年发表的。怎么样向人类Translational?我刚才说了,通过Translational,怎么样在动物上可以用,在人上也可以用,我们认为这个多肽在人上比较安全,所以准备向人跨步。以前实验室都是一个比较大的医药公司,大的医药公司按照他们的方式进行做临床试验,后来我们发现很多的实验都没有成功。没有成功的原因可能是动物模型不好,还有一种做临床设计实验的时候,这个实验不是太合理,所以说不能成功。我们想着自己来做,我们知道医药的特性,也知道应该注意的事项,所以说我们六个科学家在多伦多成立了一个公司,叫做No No inc,就是没有NO,不产生NO。这个中间的是CEO。从实验室到Phase1-Phase2-Phase3。这个氨基酸打入到体内就像吃了一个鸡蛋一样增加营养,很快可以降下来,这个氨基酸体内就要合成体内蛋白。这个Phase1一直上升的浓度远远超过有效的浓度,没有任何的问题。然后进行Phase2,Phase2和Phase1上不一样,是在病号上做实验,要看在这个病毒里面有没有安全性,还要看有没有疗效。我们这次实验98个病号,这个中风也是很难做的,我们知道中风这个关联症很大,有的是高血压、糖尿病以及其他的疾病。很快拿出一个这么小的病号有一个有效,我们的CEO一直做血管瘤,我们知道有一些部分人这个局部大脑供应还可以产生动态变膜,很有可能一下子造成血管出血,造成死亡。手术方法就通堵塞,用支架的方式进行干预。90%的病号都有并发性的小中风,用这一类的病号做Phase2,我们可以控制时间,每一个病号来到这儿做手术,先给他这个药,这个实验很快得到了结果,这个文章里面发了出来在纽约,这个实验结果表明确确实实在这么小的病号里面,你可以看出来用了药的继发性的中风也好,SRSS也好,不管是出血还是缺血。最后进入Phase3,我们叫做死亡中风,一般Phase3很难跨越,到了最后药物成功。
  回头来看临床设计,十几年中风的设计,神经保护药,可以看到没有一个成功的,所有都失败了。失败的原因是什么?有很多原因。其中一个原因我们认为给这个药的时间给的太晚了,发生中风以后一个是半个小时,半个小时之后这个黄金时间就没有了,从这个中风罩就消失了。就做这个实验,证明这个实验方式不对,以前临床设计不合理。为了给这个药,要是一个小时内给药,70%可以救回来,如果换上两个小时就减到了40%,四个小时基本上是救不过来了。临床设计上,以前的设计需要诊断,是输血还是缺血,前期这个医院进行诊断。进行这一套诊断原因超过了这个中风给药的时间。我们为了避免这个,要设想一个新的临床设计。
  怎么样保证30-60分钟给药。我们想把这个药给救护车的救护人员,救护人员一到的现场一看到怀疑是中风立即给药,原因是什么?原因我们认为中风很明确的通过说话嘴偏的很容易诊断,不需要针对医生上来,所以把这个药给他们,只要这个药是安全的就可以了。我们为了抢救必须是采用这种方法。
  我们认为这个药是安全的,而且不管是缺血还是输血都可以有效。这个药又是安全的,又是准确的。他们确实接受了这个方式,不需要确认中风就给药,差不多明年这个时间到了peptide。不仅仅作为这个实验室的Phase2,还可以做更多的方式。
  我们新设计的多肽方式,有很多的疾病是有一些Peptide造成的,AB又分Aβ以及APP,这些都是属于病脑方式,如果我们把这个层级降下来就有可能治疗的方式。这个方法怎么样设计?
  在座的不一定都是做生物科学的,首先是从DNA做了Translationa到了tarnlation到蛋白质,最终都是由蛋白质调整。以前怎么样调整这个蛋白质的高和低,是在DNA层级上我们可以做detic,我们还有mRNA,我们现在想的是跳过这些,这些很慢,而且很难传输过来,我们想在这个蛋白质层级直接调解。我们利用的方法借用细胞内本身有的这个Lysosomal的方式讲解,这个讲解都有一个membrane。通过这个lys-hsc70结合,我们就借这个设计了一个多肽,多肽有三个:
  1,保证这个多肽可以进到细胞。
  2,找到你的靶点。
  3,可以把它lysosome,这个中间可以找到Targstprotein然后可以进行Lysosome进行讲解,可以调整这个量,如果高可以降低。
  举个例子,Parkinsons Disease,这个运动的疾病,随着年老发病率越来越高。这个最终的成倍的机理是因为可以结合这个多晶体,最后杀死多巴神经,这是这个机理。目前治疗,这个多巴胺的治疗死亡,目前治疗只是用多巴胺。这个多巴胺的前期也根据这个治疗方法。但是首先多巴胺的前提需要有一个足够大的多巴胺新源转到这个多巴胺。随着这个疾病细胞死亡,慢慢这个药就无效的。现在都有针对治疗疾病的方式,这个简单地说一下目前了解的致病机理。很多疾病,像Compromined,整个机理导致了这个a-synuclein oligomers,如果用这个方法降低这个疾病的机理,这是在细胞上正在做的。细胞上多肽可以专门识别这个α。这个在动物上打针,一针24小时,这个体内可以降到一些,每天一针可以满足这个α量在20%左右。还有一个消除,我们可以直接在血液里面检测,把这个功能血液抽出来,给了多肽以后可以看到降没有降解,这是保护多巴新源。有了这个多肽以后,这个新源就保护了。
  这个方法不仅仅是我刚才所说的,只要能够找到一个识别你的靶点的蛋白质,几乎任何一个蛋白质,只不过是找到一个关键的介质蛋白。我们知道这个Huntigtin造成这个图形,我们设计多肽1,多肽2,都可以到这个上面。已经做了几个靶点都还比较有效。也有一些它的问题,多肽给量比较大。
  能不能用多肽的方法?我们已经发表的几年,设计多肽结合到这个mRNA上。Antisense有Nucleus的链,可以阻断这个Translationa,你给我一个mRNA可以按照这个设计有一个多肽。
  β-arrestin1,以前发表文章结合这两个可以有效阻断mRNA,我们设计多肽结合mRNA,首先证明用这个Peptide1证明是可以阻断mRNA,然后可以证明我们这个多肽结合β-arrestin1,不结合β-arrestin2,这个降解也是这样。如果是β-arrestin1表达了以后给了多肽,多肽可以有效的降解的表达。这个βArrestin不可以阻断这个β-arrestin2。
  比如说体内可以产生MicrRNA,这样就让这个体内的蛋白质量太低,也可以造成疾病。那么能否加强多肽,也是根据这个2结合MicroRNA,将列MicrRNA,我们可以把这个蛋白质的量的保护,不是降解而是提起来。
  这是我们几年前做的合作,在DN上。最近我们和华中科技大学周立长实验室合作,发现为什么产生这样的情况,是因为Aβ多了,可以可以讲解多肽的量,这个量多了以后这个多肽层级增加了。这是我们2004年研究出来出来的。这是打在整体动物上,可以看到Sramleb的细胞区域模型,可以看到这个Scramble增加了。
  总结:Peptide-Based可以做Safe也可以做Ciinically。另外多肽还可以做Lysoso al降解,也可以用这个mRNA,很多人在实验室里面有了这么长时间的研究。这都是武汉大学跟他们合作的。
  谢谢大家。  [07-27 13:39]

主持人(王睿):

  由于时间关系,如果有任何的问题大家可以在午饭的时候问一下王玉田教授,他应该非常乐于回答你们的任何问题。我很荣幸,能够主持这样的环节。也很高兴能邀请到北京市卫生局原局长金大鹏来到我们的论坛,下面是大家的午餐时间。  [07-27 13:46]

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